Un ensayo clínico histórico contra el cáncer demuestra éxito contra un tipo de cáncer considerado «intratable», lo que genera esperanzas para futuros tratamientos.

Los resultados sin precedentes contra un cáncer persistentemente difícil de tratar impulsan el optimismo de que otros tumores desafiantes serán los próximos en alcanzarse.

El éxito sin precedentes de un fármaco contra un cáncer considerado prácticamente inabordable está generando un renovado optimismo en la búsqueda de tratamientos para tumores aparentemente inalcanzables.

El fármaco experimental, daraxonrasib, desactiva los tres miembros de la familia de proteínas RAS, vinculadas a algunos de los cánceres más letales. El diseño de fármacos dirigidos a las proteínas RAS ha sido muy complejo. Sin embargo, un amplio ensayo clínico ha demostrado que daraxonrasib casi duplicó la supervivencia —de 6,7 meses a 13,2 meses— en pacientes con una forma avanzada de cáncer de páncreas.

Los resultados se presentaron en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASOC) en Chicago, Illinois, el 31 de mayo, y se publicaron en el New England Journal of Medicine.

Este éxito genera esperanzas de que otros objetivos terapéuticos complejos también puedan ser abordados pronto. Por ello, la revista Nature entrevistó a investigadores sobre los avances en la terapia dirigida a RAS y otras proteínas cancerígenas consideradas «intratables» y que no pueden ser vencidas con los enfoques convencionales.

RAS: en hiperactividad

Las proteínas RAS son interruptores moleculares que ayudan a controlar el crecimiento y la división celular. Sin embargo, algunas mutaciones dejan a las proteínas RAS activadas permanentemente, lo que impulsa el crecimiento tumoral.

Idealmente, un fármaco contra el cáncer desactivaría estas proteínas. Pero los fármacos suelen actuar uniéndose a cavidades profundas en la superficie de las proteínas, y las proteínas RAS son demasiado lisas.

El primer fármaco anti-RAS fue aprobado en Estados Unidos en 2021. Su objetivo era una sola mutación en un miembro de la familia, una proteína llamada KRAS. Esto significaba que el fármaco solo era adecuado para una fracción de las personas con cánceres impulsados ​​por RAS, e incluso esos tumores desarrollaban rápidamente resistencia al mismo.

Daraxonrasib, en cambio, desactiva los tres miembros de la familia RAS. En un ensayo con 500 personas con cáncer de páncreas avanzado, quienes recibieron daraxonrasib vivieron 13,2 meses más, en comparación con los 6,7 meses de quienes recibieron quimioterapia. Daraxonrasib fue desarrollado por una empresa farmacéutica en California.

Los investigadores esperan que este sea solo el punto de partida. Combinar daraxonrasib con otros fármacos, como un fármaco para mutaciones puntuales de KRAS, podría producir beneficios más duraderos, además, futuras variantes de daraxonrasib podrían reducir su toxicidad.

MYC: un actor clave

Aproximadamente el 70% de todos los cánceres se originan por niveles excesivos de una proteína llamada MYC. Sin embargo, MYC, al igual que las proteínas RAS, tiene una superficie lisa, lo que dificulta la unión de fármacos a ella.

Además, las mutaciones que impulsan el cáncer en el gen MYC rara vez son un simple cambio en una base de ADN, el tipo de mutación que podría tratarse fácilmente con un fármaco. En cambio, a veces el gen se duplica o se producen otros cambios genéticos que lo hacen más activo, lo que resulta en una mayor cantidad de proteína MYC de lo habitual. «Tratar a MYC va a ser un poco más complicado» que tratar a KRAS. Desde luego.

Pero, un enfoque prometedor es un fármaco experimental llamado OMO-103, fabricado por Peptomyc en Barcelona. Este fármaco es una «miniproteína» que interfiere con la capacidad de MYC para interactuar con otra proteína y ha mostrado resultados prometedores en un pequeño ensayo con 19 participantes.

Otros investigadores están analizando grandes bibliotecas de compuestos en busca de aquellos que puedan inhibir funciones específicas de la proteína. En la Universidad de de Oregón en Portland, utilizan inteligencia artificial para buscar compuestos que se unan a la parte de MYC que ayuda a reparar el ADN dañado, una capacidad crucial en las células tumorales de rápida división. 

Por su parte, Michael Cole, investigador oncológico de la Facultad de Medicina Geisel en Hanover, New Hampshire, quien lleva más de 40 años estudiando MYC, busca compuestos que bloqueen la capacidad de MYC para activar otros genes. 

El esfuerzo de Cole se vio impulsado por el primer fármaco contra el KRAS, que fue aprobado casi al mismo tiempo que cofundaba la empresa cosMYC en Cambridge, Massachusetts, para investigar este tipo de compuestos. El interés generado por la aprobación del fármaco contra el KRAS ayudó a la empresa a obtener la financiación inicial, según Ed Feris, director ejecutivo y cofundador de cosMYC. « Todos se preguntaban : «¿Qué podemos hacer ahora ?” », comenta. « Y la gente pensaba : MYC ».

p53: restaurando al guardián

La proteína p53 ha sido denominada el guardián del genoma, debido a que impide la proliferación de células con ADN dañado. El gen que codifica p53 es el gen que muta con mayor frecuencia en el cáncer, y la falta de p53 normal puede impulsar muchos tipos de tumores. Por lo tanto, otro paso imprescindible es el encontrar fármacos que puedan restaurar a p53. 

Llegados a este punto recuerdo que en 2002 publicamos un trabajo en el que demostrábamos, por vez primera, que la somatostatina (hormona hipotalámica de muy importantes acciones, aunque actualmente muy olvidada y no entiendo el por qué) era capaz de producir apoptosis (muerte celular) en células de leucemia humana (HL-60) en cultivos por un mecanismo independiente de p53 (Activation of human somatostatin receptor 2 promotes apoptosis through a mechanism that is independent from induction of p53. Rosa Teijeiro, Ramón Rios, José A Costoya, Ramón Castro, José L Bello, Jesús Devesa, Victor M Arce. Cell Physiol Biochem 2002;12: 31-8. doi: 10.1159/000047824). Habíamos ya publicado algún trabajo sobre ello, partiendo de la base de que la somatostatina actúa sobre 5 tipos de receptores celulares, de diferentes formas, y en las células que poseen el receptor 2 induce apoptosis. Ese trabajo tuvo amplia difusión, era muy novedoso, se presentó en un Congreso en Milán y el éxito fue realmente espectacular. De hecho, uno de los firmantes, jefe de Hematología del Hospital, me había pedido que lo incluyese entre los autores para poder presentar ese trabajo a las Oposiciones a Catedrático a las que en unos meses se iba a presentar. Así lo hizo y no solo obtuvo la Cátedra, sino que el Tribunal le felicitó por la calidad del trabajo presentado.

Pero como casi siempre, un nuevo descubrimiento tiene detractores y conlleva polémicas. Por aquella época, año 2000, un primo de mi esposa, de treinta años, casado, inteligente y trabajador, había desarrollado una leucemia para la que no había cura. Tan solo en Madrid se estaba realizando un ensayo clínico con un nuevo fármaco que prometía ser eficaz. El ensayo estaba cerrado para nuevos pacientes, pero a través del jefe de Hematología conseguí que incluyesen al chico en el ensayo. Todo fue muy bien, el fármaco funcionaba y la leucemia había remitido, hasta que un día me dicen que había desarrollado una nueva forma de leucemia rara e inatacable. Esa misma noche me puse a buscar literatura y, casualidad, encontré un trabajo publicado el día anterior en Australia en el que se describía una situación exactamente igual. Un paciente leucémico tratado con el mismo fármaco milagroso había desarrollado una nueva leucemia idéntica a la del primo de mi esposa. No había nada que hacer. Pero entonces le pedí al jefe de Hematología unas muestras de sangre del primo de mi esposa para analizar si en ellas había receptores tipo 2 para la somatostatina. Efectivamente los había con lo que la solución parecía clara. Se lo propuse al jefe de Hematología y éste se negó ya que la Somatostatina estaba fuera de ficha técnica en ese caso, es decir no entraba en los protocolos de tratamiento. Insistí y le dije que la ausencia de ficha técnica no excluía el tratamiento ya que se podía recurrir a lo que estaba estipulado como “uso compasivo”, pero además le recordé que había conseguido la Cátedra gracias al trabajo antes citado. Acabó accediendo y comenzamos el tratamiento con somatostatina en el paciente, no sin tener múltiples discusiones con adjuntos del servicio. Y aquí viene lo bueno, primer control tras la primera semana de tratamiento: descenso de los niveles plasmáticos de células leucémicas a menos de la mitad de los niveles previos. Segundo control, a la segunda semana de tratamiento: células leucémicas en niveles prácticamente indetectables. Gran alegría por nuestra parte y la familia del chico. Pero el sábado de esa misma semana me llama por la noche la esposa del paciente diciéndome que los adjuntos de guardia del fin de semana le habían suspendido el tratamiento porque “estaba fuera de ficha técnica”. Gran cabreo por mi parte pero imposible localizar al jefe o a alguien que pudiese actuar. ¿Resultado? Reacción brusca del organismo del paciente ante la suspensión del tratamiento y el domingo por la noche le envían a su domicilio para morir, algo que ocurre el lunes a mediodía.  ¿Es lógico todo esto? No para mí, nunca lo fue, ni eso ni otras situaciones que he vivido con la condenada “ficha técnica” y los protocolos. ¿Cuándo se entenderá que los protocolos están para ser rotos cuando no funcionan, en la Medicina y en la vida?

Bueno, un escrito largo, pero es que el nuevo descubrimiento citado al principio me llevó a recordar, y recordar significa en este caso que la Medicina práctica no es un dogma de fe, pero también el preguntarme qué pasó con la somatostatina tras aquellos años en los que tanto se hablaba de ella y era tan prometedora. No lo sé, ni lo quise saber durante muchos años tras aquel desgraciado incidente. 

Jesús Devesa